Однако союз двух государств продолжался недолго. Стремление поживиться за счет богатых русских купцов пересилило взаимную выгоду мирных отношений. В 1500 году Иван III отправил к крымскому хану Менгли-Гирею своего посла князя Ивана Семеновича Кубенского вместе с караваном московских купцов. Когда они шли по Дикому полю, на них напали азовские татары. Караван был разграблен. Часть купцов была перебита, другие попали в плен. Князь Кубенский и его сопровождающие избежали столь печальной участи, воспользовались защитой крымского посла, ехавшего с караваном. Только благодаря этому они достигли Крыма.

11 июля 1501 года в Диком поле у Полузоровского перелеска азовскими татарами были ограблены московские послы князья Федор Ромодановский и Андрей Лапенка. Князь Андрей в ходе схватки получил смертельное ранение и вскоре скончался. Столь же печальной была участь купеческого каравана, в составе которого следовало посольство. Многие купцы лишись своих товаров, хотя и сохранили жизни.

В 1505 году, после смерти Ивана III, Менгли-Гирей, подстрекаемый Польшей, пошел на открытый разрыв отношений с Московским княжеством. Более того, начинается период набегов крымских татар на пограничные русские земли. Крымцы вступили в союз с Казанским и Астраханским ханствами, устраивая набеги продолжавшиеся вплоть до завоевания Казани и Астрахани в 1552 и 1556 годах.

В декабре 1558 года из Крыма отправилось стотысячное татарское войско под командованием Магомет-Гирея. Однако к русским пограничным землям они приблизиться не успели. На Перекопе их перехватили казаки. Они напали на улусы ногаев, разграбили их и увели 15 000 коней. Узнав об этом, Магомет-Гирей спешно вернулся в Крым. В 1571 году крымские татары Девлет-Гирея в союзе с Ногайской ордой и азовскими и белградскими турками дошли до самой Москвы, разграбили и сожгли город. И хотя в следующем году во время повторного набега русские войска наголову разбили татар, это не сняло проблем с безопасностью русских рубежей.

Чтобы прекратить нападения крымцев, в 1584–1593 годах появилась целая сеть пограничных русских городов: Ливны, Елец, Воронеж, Белгород, Оскол, Валуйки. К сожалению, это не могло полностью решить проблемы татарских рейдов по русским землям. При хане Казы-Гирее (1588–1608) русские земли вновь испытали на себе тяжесть татарских рейдов. В 1591 году татары едва не дошли до столицы. Только преградившая им путь русская армия не позволила разорить Москву. Однако уже в следующем году, усыпив бдительность пограничных гарнизонов, они обошли пограничные укрепления, разорив рязанские, тульские и каширские земли.

Чтобы купить мир с крымцами, русскому послу князю Щербатову пришлось заплатить хану 10 тысяч рублей серебром и еще 40 тысяч его приближенным в качестве взяток. И хотя это были по тем временам огромные деньги, это лишь на время сняло проблему. Продолжавшиеся грабежи заставляли отправлять в Крым все новые и новые суммы денег. Только в 1600 году в Крым было отправлено 14 тысяч рублей. Только эти «подарки» спасли наше государство в период Смутного времени от разорения крымчаками.

После окончания Смутного времени при Михаиле Федоровиче Романове вновь началось укрепление пограничной черты. Были обновлены существующие и построены новые укрепления. Усилен надзор за границей, увеличены гарнизоны, но и это мало спасало государство от набегов. По Муромскому, Изюмскому и Кальмиусскому шляхам, как называли дороги на юг, шли бесконечные отряды крымских татар, проходивших систему засек, валов и сторож. Татары точно знали, когда надо нападать. Так, один из крымских отрядов напал на Россию в 1633 году, в период войны с поляками из-за Смоленска, когда отпор им дать русские войска не могли. Более того, татары так привыкли к посольским «подаркам», что стали воспринимать их как дань русского государства. Ханы требовали дорогих собольих мехов, шуб, ловчих птиц, а главное – денег. Поскольку русское государство не могло в XVII веке кардинально решить проблемы Крыма, приходилось откупаться, предоставляя требуемые суммы.

Зная о бедственном положении государства, татары постоянно требовали денег. Так, в 1614 году находившийся в Ливнах крымский посол Ахмед-паша Сулешов потребовал выплаты ему сверх предоставленных подарков десяти тысяч рублей, в то время как ему предлагали только четыре тысячи. Не получив денег, Ахмед-паша заявил, что недостающую сумму взыщет с Ливен. Возьмет в плен тысячу жителей и за каждого установит награду в 50 рублей. Так он получит еще больше, чем требует. С большим трудом русские бояре уговорили посла взять четыре тысячи, обещая в будущем дать больше денег. Бесконечные посольские поборы, необходимость содержать в южных городах большую армию, да еще выплачивать за пленных «полоняничные деньги», разоряли казну русского государства. Однако реальных сил решить эту проблему не было.

Юрий Крижанич так писал о татарах: «Татары живут по обычаю разбоем; они не знают никаких международных договоров и никакой человечности в отношениях, нет ни выгоды, ни чести договариваться с такими людьми. В самом деле, они безмерный срам наводят на наше государство тем, что, будучи малочисленным и убогим народцем, принуждают столь великое государство к некоторой денежной повинности, к покупке мира деньгами». Далее он особо подчеркивал, что «…они причиняют государству неисчислимый убыток тем, что мешают торговле между русскими и греками, что с давних времен велась по Черному морю и Дону».

Именно поэтому русские цари, отправляя караваны в низовья Дона, трепетно заботились о том, чтобы они находились в безопасности. Так, в царской грамоте, выданной руководителю царского каравана Парамону Ивановичу Золотареву 13 марта 1654 года, предписывалось «…дорогою едучи, государеву казну беречи накрепко, и на станех ставица бережно и устрожливо, чтобъ государеве казне порухи никакие не учинилось», кроме того, «…рекою Доном ехати ему по томужъ бережно и устрожливо, и на станеж становица въ крепкихъ местехъ, и наперед себя посылати для розъезду въ легкихъ стругахъ стрельцовъ….». В пути и во время ночных стоянок предписывалось постоянно дежурить, чтобы не допустить нападений крымских и ногайских татар, а так же черкасов (запорожских казаков).

По мнению Крижанича, если бы не татары, эту торговлю можно было бы вполне наладить и при турках.

В этом случае Россия получила бы огромное преимущество в торговле, сбывая на восток сибирские меха, хлеб, икру, мясо, мед и иные товары.

Пока длилось противостояние России с Крымским ханством, отношения с Османской империей носили крайне нестабильный характер. Этому во многом способствовали разбойные походы донских казаков. Тем не менее, по мирному договору с Турцией 1682 года, заключенному на 20 лет, русским подданным было дозволено осуществлять рыбную ловлю на правом берегу Днепра, создавать здесь пасеки и солеварни. Кроме того, им разрешалось паломничество в Иерусалим через турецкие земли. После присоединения к России Азова, в 1701 году в этот город были приглашены греческие купцы из Константинополя для организации взаимовыгодной торговли. А в последующие годы грекам, находящимся в турецком подданстве, дозволялось посещать и внутренние районы России, проезжая через украинские города в Москву. Прутский мирный договор 1711 года подтвердил существовавшее право для русских и турецких купцов на свободный взаимный торг в обоих государствах.

Таким образом, отношения Московского государства со своими южными соседями развивались дифференцированно. Несмотря на многочисленные попытки русских великих князей и царей установить взаимовыгодные торговые отношения с Крымом и Османской империей, этого так не удалось сделать. Грабежи на южном приграничье не позволяли развить торговлю по Дону, отвлекали военные силы русского государства от других направлений, заставляли искать альтернативные пути защиты государства и его экономических интересов.

После монголо-татарского нашествия литовцы завладели Киевским княжеством. В 1340 году польский король Казимир I превратил его в одно из воеводств. Поскольку эти земли были пограничными, местным жителям были даны разнообразные вольности и пожалована земля выше и ниже Днепровских порогов. После объединения польского и литовского государств, православное население стало испытывать сильное притеснение со стороны панов и католического духовенства, что заставило большое число людей покинуть центральные районы Украины и двинуться вниз по Днепру в Дикую Степь. Постепенно здесь сформировалась довольно значительная группа людей, которая стала именоваться казаками.