Турецкое нашествие и оккупация Отранто продлились почти год. Они чудесным образом разрешили кризис и вынудили папу пойти на уступки, а отца герцога Калабрийского отозвать сына к себе. Тот покинул Сиену и занятые им города, и у владетелей Романьи вновь оказались развязаны руки. Они образовали кордон, прикрывавший флорентийскую территорию от вторжения.

Удача наконец-то улыбнулась Лоренцо. Флоренция, писал Макиавелли, вознесла его до небес, говоря, что «счастье вернуло ему через мир все, что несчастье отняло через войну». Но на самом деле только благодаря умелой политике Лоренцо обогнул мыс бурь без большого ущерба. Он избавил свой город от разорения и унижения, воспользовался опасностью, чтобы получить эффективные инструменты власти. Теперь он мог не отделять своей судьбы от судьбы Флоренции.

Оттягивая прошение, Сикст IV на много месяцев нейтрализовал Флоренцию. Ловко пользуясь этим, папа постарался добиться территориальных приобретений для герцогства Имола. 4 сентября 1480 года в результате спора за наследство он отобрал Форли у семьи Орделаффи и передал любимому племяннику.

Флорентийская синьория никак не отреагировала: она была занята совсем другим. Пользуясь отъездом герцога Калабрийского на осаду Отранто, Флоренция, не дожидаясь положенного арбитража, отобрала себе Колле, Поджибонси, Поджо Империале, Монте-Сан-Савино. К марту 1481 года дело было сделано. Все неаполитанские войска были отозваны на юг. Впрочем, исход осады решило не их скопление, а одно непредвиденное событие: скоропостижная смерть Мехмеда II (3 марта 1481 года) и разгоревшаяся затем междоусобная война его сыновей Баязида и Джема. Гарнизон Отранто лишился поддержки и 10 сентября 1481 года капитулировал. Герцог Калабрийский принял отважных защитников крепости к себе на службу. С ними он мог готовить поход даже на Константинополь. Герцог обратился с таким предложением к папе и христианским государям, но его никто не поддержал. Все думали о своих интересах, а не о христианском мире.

Джироламо Риарио, с которым заодно был Сикст IV, продолжал устраивать свои дела в Романье. Он собирался утвердиться в Фаэнце. В январе 1481 года венецианский Совет десяти дал знать, что не будет против. Убедившись в благорасположении совета, Риарио предложил ему выгодную сделку. Он просил у Венеции кораблей для похода против Неаполитанского королевства: герцог Имолы собирался отвоевать графства Альба Фучензе и Тальякоццо, которые король Фердинанд отобрал у Орсини. За это Риарио обещал Светлейшей республике, что папа закроет глаза, если она решится выступить против Эрколе д' Эсте. Феррара перестала платить Святому престолу ежегодную вассальную дань и заслуживала наказания.

Венеция изо всех сил хотела сломить растущее могущество герцога Феррарского, ставшего, по ее мнению, особенно опасным после его женитьбы на дочери Неаполитанского короля. Предложение папского племянника пришлось как раз кстати. В сентябре 1481 года республика и Риарио заключили соглашение, герцог по этому случаю получил статус благородного венецианца.

Казалось, предлогом к войне могло стать отлучение, наложенное епископом Феррарским на наместника, представлявшего в Ферраре интересы Венеции. Но герцог вовремя принял меры и заставил епископа снять интердикт. Светлейшая республика тотчас нашла новый повод. Феррара добывала соль в лагунах Комаккьо, прилегавших к ее территории. Венеция объявила, что лагуны и монополия на добычу принадлежат ей. Она не расстанется с ними, пока Феррара не вернет Полезину (окрестности Ровиго), которую республика считает своим владением. Не получив, как и ожидалось, положительного ответа, Венеция 3 мая 1482 года объявила войну Ферраре. Союзниками Светлейшей республики стали Папское государство с Джироламо Риарио, а также Сиена, Генуя и маркиз Монферрато. Эрколе д'Эсте мог рассчитывать на помощь Неаполя, Флоренции, Милана, Мантуи и Болоньи.

Военачальников обе стороны нашли быстро. Венеция наняла Роберто Сан-Северино, взбунтовавшегося против Лодовико Моро, папа — владетеля Римини Роберто Малатесту, зятя герцога Урбинского Федерико да Монтефельтро; Эрколе д'Эсте вверил свою оборону герцогу Урбинскому и герцогу Альфонсу Калабрийскому.

Военные действия завязались на трех театрах. В центре Флоренция взяла атаку папских позиций на себя. Под начальством Костанцо Сфорцы, владетеля Пезаро, она осадила и взяла Читта ди Кастелло. Крепость Форли сдалась Антонио да Монтефельтро, сыну Федерико. Вместе с восстановленным военным Комитетом десяти Лоренцо старался раз­рушить государство герцога Риарио.

На севере сражения разворачивались в долине По с множеством болот, застойных вод, каналов, рек, запруженных зыбучими песками. Привычные к этой местности венецианцы с победами шли вперед: взяли Адрию, Комаккьо, замок Фикароло, Ровиго и Лендинару. Гарнизоны Монтефельтро были взяты в плен. Множество солдат погубила малярия: говорят, что в тот год она унесла в долине По 20 тысяч жизней. Не пощадила она и самого великого кондотьера Монтефельтро: 10 сентября он умер в Ферраре.

Третий очаг столкновения находился на юге, близ Рима. Папа опирался на поддержку Орсини, а другие феодальные роды, Савелли и Колонна, оказывали помощь неаполитанским захватчикам. Альфонс Калабрийский взял Террачину и наступал в Римской Кампанье, без сопротивления захватив Альбано и Кастель Гандольфо. Наконец, 21 августа 1482 года он встретился при Кампо Морто в болотах Неттуно со своим противником Роберто Малатестой. Бой был жаркий. Победа досталась Малатесте, который 24 августа с триумфом вступил в Рим, но в болотах подхватил малярию и умер 10 сентября — в тот самый день, когда на севере скончался его тесть, кондотьер Монтефельтро.

Между тем Риарио был на грани разрыва с Орсини. Вдруг выяснилось, что папу практически никто не поддерживает. Он потерял голову, ему показалось, что надо срочно заключать мир. 29 августа Сикст IV отправил два послания: всем христианским государям с изложением своих миролюбивых намерений и императору Фридриху III с просьбой о посредничестве. Тем самым он желал обезвредить маневр, который готовили Лоренцо Медичи и король Фердинанд: созыв Вселенского собора.

Главным действующим лицом интриги, задуманной против папы, был прелат-авантюрист архиепископ Каринтийский Андрей Замометич. Этого доминиканца в 1478 году прислал в Рим император. Папа отказал ему в кардинальском сане. Архиепископ взбесился и наговорил Сиксту оскорбительных слов. Его посадили в замок Святого Ангела, но в сентябре 1481 года в угоду императору выпустили. Он отправился во Флоренцию к Лоренцо и, как говорили, всячески поощрял его непокорность Святому престолу. Затем архиепископ отправился в Базель, где 25 марта 1482 года объявил себя представителем императора и возвестил о возобновлении Базельского собора, который формально так и не был закрыт. Свою агитационную кампанию прелат продолжил в Берне. Император подтвердил, что покровительствует ему. В июле Замометич опубликовал обличительные прокламации против папы, а тот отлучил его от Церкви. В конце лета 1482 года Милан и Флоренция отправили в Базель к Замометичу своих советников. Среди них был Баччо Уголини — друг и наперсник Лоренцо. Во второй половине сентября Уголини удалось заставить Городской совет Базеля стать на сторону прелата. Таким образом, Флоренции могла выдвинуть против Сикстa IV антипапу. На самом деле опасность была не так велика, и вскоре это стало понятно: в октябре император отказал в покровительстве архиепископу, тот был арестован Базельским советом и просидел в темнице до 13 ноября 1484 года, когда его нашли повешенным в камере.

Пока же, в начале осени 1482 года, этот маневр пригодился, чтобы принудить папу к мирным переговорам с герцогом Калабрийским, которые вскоре завершились перемирием. Впрочем, папу торопил и его племянник Риарио, которому не терпелось завладеть Римини: ведь наследником Роберто Малатесты, кондотьера, принесшего победу Риму, остался малолетний Пандольфо. Из любви к племяннику папа позволил ему ограбить вдову и сироту, но вдова, Изабелла да Монтефельтро, оказалась не робкого десятка. Перед лицом опасности она отреклась от обязательств своего супруга к Святому престолу, обратилась за помощью к Лоренцо, который с удовольствием помог ей, и отстояла Римини от посягательств Риарио.