Обложив Алеппо, Салах ад-Дин захватил три крепости к северу от Алеппо -Биззу, Менбидж и Азаз. При осаде Азаза он чуть не был убит ассасином в своем шатре, его спасла кольчужная шапка под тюрбаном. В конце июня 1176 г. был подписан мирный договор с ас-Салихом Алеппским. После подписания мира ас-Салих Исмаил вместе с маленькой сестрой посетил султана в его лагере. На вопрос Салах ад-Дина, что бы она хотела получить от него в подарок, девочка сказала: «Азаз», и султан великодушно возвратил крепость ас-Салиху.

Затем султан осадил главную крепость ассасинов Масьяф в горах Носайри. Отсутствовавший в лагере глава ассасинов шейх Синан каким-то чудесным образом, минуя все сторожевые заставы, возвратился в крепость. Салах ад-Дин во время осады мучился головными болями, его одолевали страшные сны. Когда же, проснувшись однажды ночью, он нашел на своей подушке кинжал ассасинов и стих с угрозами, его нервы не выдержали. Он послал гонца к шейху, попросил у него прощения и обещал впредь не трогать ассасинов; между ними был заключен мир.

В начале сентября 1176 г., после возвращения из похода, Салах ад-Дин женился на вдове Hyp ад-Дина Исмат ад-Дин Катун, дочери атабека Унура, прежнего дамасского правителя, которая была несколькими годами старше его. Она вовсе не была матерью ас-Салиха, и браком с ней Салах ад-Дин хотел подчеркнуть законность своего владения Дамаском в качестве наследника Унура. Он глубоко уважал мудрую женщину и тяжело переживал в январе 1186 г. ее смерть. Какой-то современный ему, мало сведущий латинский поэт назвал его фальшивым Иосифом (имя Салах ад-Дина — Юсуф), соблазнившим жену Hyp ад-Дина и захватившим власть, женившись на ней после его смерти.

Смерть Hyp ад-Дина лишила Византию важного союзника. Не стало постоянной угрозы для рум-сельджукского султана Кылыч Арслана II, и он вначале отобрал Анкиру у своего брата Шахиншаха, куда того поставил Мануил, к концу 1174 г. — Кесарию Мазаху Каппадокийскую и Сивас у Данишмендида Дхул Нула (оба они бежали в Константинополь) и затем начал набеги на земли императора. Кылыч Арслан говорил своему ближайшему окружению, что чем больший вред он причиняет империи, тем более богатые подарки получает от императора. Мануил решил раз и навсегда положить этому конец и летом 1176 г. отправился в большой поход против рум-сельджуков.

Одна армия, под командой племянника императора Андроника Ватаца, через Пафлагонию двинулась на Сивас, чтобы восстановить Дхул Нула в его владениях. Главная армия, под командой самого императора, пошла на Иконий, столицу Рум-Сельджукида. Узнав о походе, Кылыч Арслан послал парламентеров просить императора о мире, но Мануил ему не поверил и не снизошел к его просьбе.

В начале сентября 1176 г. у Никсара армия Ватаца была наголову разгромлена, и его голова послана султану в качестве трофея. Пройдя долиной Меандра мимо недавно построенной крепости Сублея и обогнув с севера озеро Эгридир, главная армия вышла в предгорья горного массива Султандаг. Далее путь должен был проходить через узкое ущелье, на выходе из которого находилась разрушенная крепость Мириокефалон. Там, на горном склоне, собралась турецкая армия, по численности не уступавшая византийской, но легче и хуже вооруженная. Мануилу не советовали вести армию с тяжелым вооружением и большим обозом этим труднопроходимым ущельем, однако молодые принцы, жаждавшие славы, склонили его к тому, чтобы идти кратчайшим путем. 17 сентября авангард пробился через ущелье и разбил лагерь у крепости. Турки отступили перед ним и ушли в горы. Затем через ущелье двинулась главная армия. Когда она с трудом протискивалась тесным ущельем, ее атаковали турки. Они осыпали византийцев градом стрел, и их конница обрушилась на греков сверху. Блестящий красавец, брат императрицы Бодуэн Антиохийский с конным отрядом контратаковал турок вверх по склону, но его отряд был разгромлен, а сам он убит. Воины императора были стеснены на дне ущелья, турки показывали Мануилу голову Ватаца на копье, и мужество изменило императору. Со своей личной гвардией он прорубился через толпы своей армии и телеги обоза ко входу в ущелье, армия бросилась за ним, турки истребляли греков до наступления глубокой темноты.

Когда император на равнине перед ущельем собрал остатки своей армии, Кылыч Арслан отправил к нему парламентера и предложил мир на чрезвычайно легких условиях: Мануил должен немедленно отступить и снести две недавно построенные крепости — Дорилея и Сублея. Император дал согласие, и через ущелье к нему возвратился оставшийся невредимым авангард. Мануил повел остатки армии домой. Византийский историк Никита Хониат пишет: «Зрелище было поистине достойно слез, или, вернее сказать, зло было так велико, что его невозможно было оплакать: рвы, доверху наполненные трупами, в оврагах целые холмы убитых, в кустах горы мертвецов… Никто без слез и стонов не проходил мимо, все рыдали и по именам называли погибших друзей и родственников».

Кылыч Арслан не понял значения своей победы, это произошло потому, что главные интересы его султаната лежали на востоке. Зато значение своего поражения хорошо понял император Мануил. Это была катастрофа не меньшая, чем у Манцикерта сто лет назад. Византия фактически осталась без армии. Чтобы ее восстановить, нужны были долгие годы, и она так никогда и не была восстановлена. Оставшихся сил хватало только на то, чтобы кое-как охранять границу. Поражение при Мириокефалоне окончательно лишило Византию надежды вытеснить турок из Анатолии. Император лишился возможности прохода в Сирию и навсегда потерял свое влияние в Антиохии.

Современник-хронист так описывает состояние Мануила после Мириокефалона: «Поражение так крепко запечатлелось в его памяти, что хотя [ранее] обычно настроение его было веселым, он никогда больше не проявлял ни малейшей радости, несмотря на все усилия придворных, и до самой смерти не обрел своей физической силы, ранее такой большой. Он был настолько раздавлен постоянной пыткой, которую ему причиняли мысли об этом поражении, что не мог ни успокоить ум, ни обрести обычное спокойствие духа».

И на Западе политика Мануила, которой он отдавал так много сил и средств, потерпела крах. Он отошел от осторожной и осмотрительной политики деда и отца. Честолюбие толкало его к несбыточной мечте восстановить прежнее могущество и владения империи на Западе. Обострились отношения Византии со Священной Римской империей. Заключив мир с Вильгельмом I Сицилийским в 1158 г., Мануил в лице Фридриха Барбароссы получил заклятого врага, не обретя в лице нормандца друга.

Разрыв между императором Фридрихом и папой в 1158 г. позволил Мануилу сблизиться с папой, которому он обещал в дальнейшем пойти на церковную унию между Восточной и Западной церквами. Император поднял против Барбароссы его врагов, поддерживал Ломбардскую лигу, давал деньги на борьбу с Фридрихом североитальянским городам.

В 1176 г. император Фридрих потерпел поражение при Леньяно и вынужден был пойти на уступки. Венецианский конгресс 1177 г., примиривший германского императора с папой и ломбардскими городами, поставил Византию перед лицом единой враждебной Европы. Русский историк Ф. Успенский писал: «Венецианский конгресс был таким же ударом для Византийской империи, как и поражение, нанесенное ей Иконийским султаном при Мириокефалоне». Западная Европа объединилась против Византии. Следующим ее шагом будет завоевание Константинополя в 1204 г.

Поражение при Мириокифалоне стало катастрофой и для латинских государств в Сирии и Палестине, что они, правда, не сразу поняли. Могучая империя, несмотря на взаимное недоверие и размолвки, была прочной гарантией безопасности латинцев перед лицом наступавшего ислама.

Попытка Мануила поправить дела совместным с франками нападением на Египет закончилась ничем. В сентябре 1177 г. император выслал в Палестину, согласно обещанию, денежные средства для найма войск и флот из семидесяти кораблей. Тогда же в Палестину прибыл граф Филипп Фландрский, сын графа Тьерри и Сибиллы Анжуйской, с большим сопровождавшим отрядом. Чтя память его родителей, заболевший малярией король Бодуэн IV предложил графу, своему троюродному брату, регентство, если он возглавит поход на Египет.